Андроид Дэвид с голограммой Земного шара
В 2089 году пара археологов Элизабет Шоу и Чарли Холлоуэй обнаружили древние карты звезд, которые являются общими для нескольких несвязанных, вымерших человеческих культур. Они интерпретируют присутствие этих карт в качестве приглашения от предшественников и создателей человечества или «Инженеров». Сэр Питер Вейланд, пожилой генеральный директор корпорации Weyland, решает финансировать научную экспедицию, для чего создается новое исследовательское судно «Prometheus». Команда корабля совершает долгий путь, находясь во сне, в то время как андроид Дэвид наблюдает за полётом. Экипаж прибывает в пункт назначения в 2093 году, на планету-спутник LV-223. Только по прибытии экипаж информируют об их миссии по поиску Инженеров. Директор миссии Мэридит Виккерс отдает приказ избегать прямого контакта с любыми живыми формами жизни. Корабль приземляется возле большой искусственной структуры на поверхности планеты, и часть команды заходит внутрь, чтобы исследовать её.
Элизабет Шоу и Чарли Холлоуэй
Внутри что-то генерирует атмосферный воздух. Люди снимают скафандры. Они находят несколько цилиндров с ампулами, монолитную статую гуманоидной головы и труп гигантского гуманоидного инопланетянина, считающегося одним из Инженеров. Другие тела были обнаружены позже, и считается, что их вид вымер. Дэвид тайно крадет одну из ампул для исследования, а остальные цилиндры начинают выделять темную жидкость . Быстро приближающийся шторм заставляет экипаж вернуться в Прометей ; однако биолог Милбёрн и геолог Файфилд теряются внутри структуры и вынуждены остаться там на ночь, пока их не смогут спасти. На корабле анализируется ДНК погибшего инженера и находят его в соответствии с данными о человеке. Тем временем Дэвид исследует ампулу и обнаруживает черную жидкость внутри. Он намеренно заражает Холлоуэя веществом, подбросив его ему в стакан; не подозревая об этом, Холлоуэй проводит ночь со своей подругой Элизабет Шоу.
Внутри структуры Файлфилд и Милбёрн атакованы двумя змееподобными существами . Милбёрн убит, а агрессивная жидкость от одного из существ проникает в шлем Файфилда.. На следующий день экипаж возвращается в объект исследования и находит труп Миллбёрна. Дэвид обнаруживает отсек, в котором находится выживший Инженер, находящийся в криосне, и звездная карта, освещающая Землю. Инфекция Холлоуэя быстро разрушает его тело, и его пытаются затащить обратно в «Прометей». Мэридит Виккерс отказывается впустить его на борт, сославшись на необходимость карантина и, в конце концов, сжигает его огнеметом по его собственной просьбе.
Элизабет Шоу начинает чувствовать физический дискомфорт в животе, и медицинское сканирование показывает, что она каким-то чудом беременна на 3 месяце. Она быстро обнаруживает, что потомство чуждо по происхождению, и использует автоматическую хирургическую капсулу, чтобы удалить его из своего тела. Ошеломляя корабль после операции, Шоу обнаруживает, что Вейланд (якобы оставшийся на Земле) находится на борту «Прометея» , и он объясняет, что он намеревается попросить Инженеров предотвратить его неминуемую смерть от старости, для этого и была им профинансирована данная экспедиция.
Затем чудовищный и мутировавший Файфилд атакует вход в шлюз и убивает нескольких членов экипажа, прежде чем сам погибает. В «Прометее» капитан Джанек предполагает, что объект, который они нашли, был частью военной базы инженеров, которые потеряли контроль над своим биологическим оружием, мутагенной черной жидкостью. Вейланд и команда возвращаются в объект, где они пробуждают из криосна выжившего Инженера. Дэвид пытается поговорить с инженером, чтобы объяснить, чего хочет Вейланд: Инженер в ответ обезглавливает Дэвида и убивает Вейланда и его команду.
Шоу убегает, но Инженерный корабль активируется Инженером. Действующий Дэвид (остатки от андроида) общается по радиосвязи с Шоу и показывает, что Инженер собирается завезти черный жидкий мутаген на Землю, для уничтожения Человечества. Шоу, по связи, убеждает капитана Джанека остановить корабль инженеров, тот направляет «Прометей» прямо на него, убив себя и свою оставшуюся команду, которая охотно осталась с ним, чтобы помочь своему капитану. Только Мэридит Виккерс катапультируется с корабля, вместе со спасательной капсулой, которую успевает выпустить Джанек. Однако, рухнувщий на поверхность планеты корабль инженеров, падает прямо на Виккерс, и та погибает.
Шоу отправляется в спасательную капсулу и обнаруживает, что потомство Чужого, которое она удалила, теперь выросло до огромных размеров, запертая внутри медицинской капсулы. Дэвид сообщает ей по сети, что Инженер пережил крушение корабля. Спустя несколько мгновений разгневанный Инженер затем врывается открытый шлюз спасательной капсулы и атакует Шоу, но она выпускает инопланетное потомство и убегает. После битвы Инженер покорен огромным созданием, которое вталкивает яйцеклад в горло Инженера. Тот погибает, породив нового монстра.
Шоу восстанавливает тело Дэвида из разрушенного корабля инженеров и, с его помощью, запускает другой подобный корабль, которых, как оказалось, осталось много на планете. Она направляется к родному миру Инженеров, надеясь выяснить, почему они создали человечество только для того, чтобы позже попытаться уничтожить его.